Lanostérol

Le lanostérol est un triterpénoïde tétracyclique et une molécule ^{amphipathique1}. Si le lanostérol alimentaire peut être obtenu à partir de la viande et d'autres produits alimentaires, la formation de lanostérol se produit également de manière endogène par l'intermédiaire de la squalène synthase, et est particulièrement riche dans les lentilles oculaires. Le lanostérol est notamment un précurseur essentiel de la production de cholestérol, un processus en amont de la formation des oxystérols, des acides biliaires et des hormones stéroïdiennes. Ce processus se déroule généralement dans les cellules hépatiques et intestinales, où les produits finaux et intermédiaires du métabolisme sont acheminés dans la circulation vers divers ^organes2. Collectivement, le lanostérol et ses métabolites associés ont des fonctions physiologiques étendues.

Le contrôle des niveaux de lanostérol est crucial pour maintenir l'homéostasie du cholestérol. Ce processus étroitement régulé régit l'intégrité des membranes cellulaires, ainsi que les niveaux d'hormones stéroïdiennes et d'acides biliaires. Par conséquent, les altérations du lanostérol et du cholestérol ont été impliquées dans de nombreuses maladies, notamment les troubles métaboliques, les maladies cardiovasculaires et les maladies ^{neurodégénératives3}.

Lanostérol et ophtalmologie

Le lanostérol a également fait l'objet d'une attention considérable en ophtalmologie en raison de son enrichissement dans la lentille oculaire et de son rôle dans le maintien de la clarté de la lentille ⁴. Le maintien des niveaux de protéines cristallines dans les fibres du cristallin à l'intérieur des noyaux du cristallin est essentiel pour une vision normale, et l'agrégation de ces protéines est le principal facteur contribuant au développement de la cataracte. Des altérations du gène LSS , qui code pour la lanostérol synthase, ont été associées à l'agrégation des protéines et à la formation de la cataracte dans des modèles animaux et chez l'homme. Par exemple, les rats présentant une mutation du gène LSS présentent une diminution du taux de cholestérol dans le cristallin, ce qui entraîne la formation d'une ^cataracte5. En outre, des travaux approfondis chez l'homme ont cherché à caractériser les mutations LSS associées aux cataractes ^{congénitales4}.

Il est intéressant de noter que le traitement au lanostérol (mais pas au cholestérol) diminue de manière significative l'agrégation des protéines in vitro. En outre, le traitement au lanostérol réduit l'opacité du cristallin et la gravité de la cataracte dans des lentilles de lapin disséquées in vitro et in vivo chez le chien. Les scientifiques pensent que le lanostérol peut restaurer la vision en dissolvant les protéines agrégées et en augmentant la clarté du cristallin, mais les recherches existantes sont contradictoires. Par exemple, une étude in vitro a montré que le lanostérol et d'autres oxystérols ne parviennent pas à se lier aux protéines chaperonnes cristallines dans les lentilles de rats et d'humains ^âgés6, tandis que dans d'autres études, l'immersion de noyaux de lentilles cataractées dans une solution de lanostérol n'a entraîné aucun changement significatif dans l'opacité de la lentille après six ^jours7.

Lanostérol et santé métabolique

Étant donné que le lanostérol est à l'origine de la formation du cholestérol, il n'est pas surprenant que ce métabolite joue également un rôle dans le maintien de la santé métabolique. Par exemple, des taux élevés de lanostérol ont été observés chez des enfants obèses, en même temps qu'une augmentation du rapport taille-hanche, du pourcentage de graisse corporelle et de l'indice de masse corporelle (IMC)⁸. De même, des taux élevés de lanostérol ont été associés à une altération du métabolisme du glucose chez les adolescents atteints de ^diabète de type 29. À l'inverse, dans un groupe de participants soumis à un programme de perte de poids de deux ans, les fluctuations des marqueurs de la formation de cholestérol se sont accompagnées de diminutions significatives des taux de lanostérol au cours de la période active de perte de ^poids10. Malheureusement, ces diminutions ont été suivies d'un rebond vigoureux, conduisant à des niveaux de lanostérol significativement plus élevés à deux ans par rapport à la situation de départ.

Collectivement, ces résultats suggèrent qu'une augmentation du lanostérol correspond à une augmentation de la production de cholestérol. Cela déclenche une cascade de déséquilibres biochimiques, notamment une augmentation des acides biliaires et des stéroïdes, qui contribuent finalement aux comorbidités souvent observées dans l'obésité et le diabète de type 2, telles que l'inflammation et les ^maladies coronariennes11. Notamment, l'administration de TNF-α, une cytokine inflammatoire élevée dans les troubles métaboliques, modifie de manière significative à la fois la formation de cholestérol et les niveaux de lanostérol.

Lanostérol et santé gastro-intestinale

Le microbiote intestinal dysbiotique est apparu comme un facteur clé des troubles métaboliques et de la santé en général. De nombreuses recherches émergentes ont établi un lien entre la diversité du microbiome intestinal et les fluctuations des niveaux de métabolites, y compris ceux impliqués dans la ^formation du cholestérol12.

Par exemple, l'inactivation de Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), un transporteur de cholestérol essentiel, réduit la production de selles chez les souris, ce qui suggère une relation importante entre le cholestérol et la santé gastro-intestinale. Il est intéressant de noter que la diversité du microbiome chez les souris knock-out NPC1L1 est significativement altérée par rapport aux souris témoins. En outre, les souris sans germe présentent une diminution de l'absorption intestinale et une augmentation de l'excrétion du ^{cholestérol13}.

À l'appui de ces résultats, une étude utilisant des poissons zèbres dépourvus de germes ou traités aux antibiotiques a montré une interaction significative entre le LSS et la présence de bactéries ^{intestinales14}. Ces données suggèrent que l'absence de microbiome induit une perte de cholestérol conduisant à une augmentation compensatoire des précurseurs du cholestérol comme le lanostérol.

Lanostérol et neurosciences

Le cholestérol joue également un rôle essentiel dans le maintien de l'intégrité structurelle des membranes cellulaires, avec une importance particulière dans le cerveau, où il constitue 23 % de la teneur en stérols de l'^organisme15. Des recherches récentes ont mis en évidence les rôles essentiels du lanostérol et d'autres intermédiaires du cholestérol dans le métabolisme du cholestérol cérébral. Ces fonctions ont des implications pour plusieurs maladies neurodégénératives.

La myéline, qui se forme autour des axones neuronaux pour faciliter la neurotransmission, représente 70 % du cholestérol ^cérébral16. Lorsque le cerveau manque de cholestérol, la neurotransmission et la plasticité synaptique ^échouent17. En outre, le lanostérol est nettement moins présent dans l'hippocampe des personnes âgées que dans celui des sujets plus ^jeunes18.

D'autres études ont montré que la formation de cholestérol est altérée dans plusieurs maladies neurodégénératives. Par exemple, les personnes atteintes de la maladie de Huntington présentent des réductions significatives de lanostérol et d'autres ^précurseurs du cholestérol19. En outre, les effets protecteurs du lanostérol ont été démontrés dans la maladie de Parkinson, où l'administration de lanostérol protège les neurones dopaminergiques en régulant la fonction ^{mitochondriale20}.

Lanostérol et développement de médicaments

Le lanostérol a fait l'objet d'une attention particulière en tant qu'approche thérapeutique potentielle de la cataracte. Étant donné que le traitement actuel repose principalement sur la chirurgie de la cataracte, l'exploration du lanostérol en tant que médicament non chirurgical, souvent sous la forme de gouttes oculaires non invasives, constitue une piste intéressante pour les ophtalmologues à la recherche d'autres options thérapeutiques.

L'utilisation de ce métabolite pour traiter la cataracte doit cependant être envisagée avec prudence. Bien qu'un groupe étudiant le Lanomax, un collyre à base de lanostérol pour les animaux, ait constaté que les concentrations de lanostérol restaient constantes pendant douze heures et ait ensuite utilisé le médicament pour traiter la cataracte chez une seule personne âgée atteinte de cataracte ^sévère21, la plupart des travaux révèlent une efficacité incohérente. Par conséquent, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour évaluer pleinement l'utilité de l'utilisation de ce métabolite pour éliminer les cataractes.

Le lanostérol dans la recherche

En août 2023, il y a plus de 2500 citations pour "lanosterol" et 168 000 citations pour "cholesterol synthesis" dans les publications de recherche (à l'exclusion des livres et des documents) sur Pubmed. Le nombre considérable de publications au cours des dernières années qui ont établi un lien entre ce métabolite et un large éventail de fonctions physiologiques (dont beaucoup sont abordées ici) suggère que tout programme de recherche visant à mieux comprendre la santé oculaire, métabolique, gastro-intestinale et neurologique peut bénéficier d'une analyse quantitative du lanostérol. La recherche préclinique peut également bénéficier de la quantification du lanostérol pour une compréhension globale des biomarqueurs, du diagnostic et du suivi des maladies.

Références

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