Dihydrocéramide

Les dihydrocéramides sont un groupe de molécules contenant un squelette de sphingosine et une chaîne d'acyle gras de différentes longueurs potentielles. Ils sont les précurseurs des céramides, molécules centrales du métabolisme des sphingolipides. En tant que molécules amphipathiques, les dihydrocéramides ont des propriétés à la fois hydrophobes et hydrophiles et sont des composants de la membrane plasmique. Avec les complexes protéiques membranaires qui régissent leur synthèse, les dihydrocéramides jouent divers rôles dans les réponses cellulaires au stress, la prolifération et la mort des cellules, ainsi que dans une variété de maladies.

Dihydrocéramide, céramide synthase et métabolisme des sphingolipides

La synthèse de novo du céramide commence dans le réticulum endoplasmique, où l'acide aminé L-sérine et le palmitoyl-CoA sont convertis en dihydrocéramide par une chaîne de réactions. L'étape finale de la voie de synthèse de novo est la liaison de l'un des divers acides gras à la sphinganine par la (dihydro)céramide synthase (CerS) pour produire du ^{dihydrocéramide1}. Six enzymes CerS différentes peuvent catalyser la réduction du dihydrocéramide en céramide, en fonction de la longueur de la chaîne d'acides gras liée à la sphinganine. Chaque enzyme présente une spécificité tissulaire ; par exemple, CerS2 présente les niveaux d'expression globale les plus élevés dans tous les tissus, tandis que CerS1 est surtout présente dans le cerveau, les muscles squelettiques et les ^testicules2.

Une fois le dihydrocéramide produit, il peut être réduit en céramide par l'enzyme dihydrocéramide désaturase (DES), ce qui donne un pool de céramides disponibles pour la biosynthèse de novo des sphingolipides dans l'appareil de Golgi. Il existe deux enzymes DES, chacune ayant une spécificité tissulaire distincte. Notamment, DES1, qui est exprimée dans la plupart des tissus, fonctionne également comme un capteur d'oxygène, jouant ainsi un rôle dans la gestion de l'^hypoxie systémique3.

Dihydrocéramides et intégrité de la membrane plasmique

Les dihydrocéramides jouent un rôle important dans l'intégrité des membranes cellulaires. Les membranes cellulaires contenant des céramides sont plus fluides que les membranes contenant des dihydrocéramides, car une double liaison supplémentaire affecte leur élasticité et leur capacité à se tasser. En outre, les molécules de céramides peuvent s'empiler les unes sur les autres de manière antiparallèle, formant des structures en forme de tonneau. Ces canaux peuvent se remplir d'eau et perforer la membrane mitochondriale, entraînant une fuite des protéines mitochondriales et la perte de l'intégrité de la ^membrane4. En revanche, les dihydrocéramides ne forment pas de tels canaux membranaires et en empêchent même la formation. En outre, des niveaux modifiés de dihydrocéramides changent la composition des lipides membranaires des organites, ce qui provoque des réponses au niveau cellulaire et tissulaire.

Dihydrocéramides, stress oxydatif et mort cellulaire apoptotique

L'hypoxie systémique et le stress oxydatif inhibent la DES1, provoquant l'accumulation de dihydrocéramide dans les cellules. On pense que cette accumulation inhibe la progression du cycle cellulaire dans le cadre de la réponse générale à l'^hypoxie5. L'accumulation de dihydrocéramide inhibe non seulement la progression du cycle cellulaire, mais aussi la croissance cellulaire, affectant les taux de division cellulaire et pouvant conduire à l'arrêt du cycle cellulaire dans le cadre de la réponse cellulaire au stress oxydatif. En outre, lorsque les cellules sont confrontées à un stress, les niveaux de céramide augmentent et le rapport céramide/dihydrocéramide se ^modifie6. La perforation de la membrane externe de la mitochondrie due aux canaux de céramides permet la libération de protéines pro-apoptotiques, comme le cytochrome c et l'adénylate kinase, dans le cytosol. Associé à la signalisation de la protéine kinase C et du facteur de nécrose tumorale alpha, ce phénomène déclenche de manière abrupte et irréversible la mort cellulaire apoptotique, un processus impliqué dans la physiologie normale, mais aussi dans divers processus ^{pathologiques4}.

Dihydrocéramides et maladies

Plusieurs états pathologiques, notamment l'inflammation, la tumorigénèse, la progression des cellules cancéreuses et la croissance des tumeurs, s'accompagnent d'une hypoxie systémique et d'un stress oxydatif. Cela a conduit à un nombre croissant de recherches sur les liens entre les dihydrocéramides et la maladie, en particulier sur leur rôle dans la promotion de l'autophagie cytotoxique dans les cellules cancéreuses et dans l'inhibition de la croissance tumorale. Par exemple, des études ont démontré que les dihydrocéramides, par leur régulation des espèces réactives de l'oxygène et du métabolisme des lipides, ont un impact sur la sécrétion et la production de β-amyloïde dans la maladie d'^Alzheimer3. En outre, les dihydrocéramides sont impliqués dans la modulation des réponses immunitaires, reliant le stress cellulaire à l'inflammation et à la régulation de l'inflammation induite par les cytokines.

Dihydrocéramides et cellules cancéreuses

La capacité des dihydrocéramides à favoriser l'arrêt du cycle cellulaire est importante pour la recherche sur le cancer, en particulier pour les patientes atteintes d'un cancer du ^sein7. L'une des cibles potentielles est le CerS, dont l'expression dépend du type, du stade et du grade de la tumeur mammaire et dont les espèces de céramides résultantes ont des impacts positifs et négatifs sur la croissance de la ^tumeur2. En outre, des études préliminaires ont montré que le traitement de cellules de gliome avec un inhibiteur de la sphingosine kinase ainsi que de cellules de carcinome squameux de la tête et du cou humain avec une thérapie photodynamique entraînait des niveaux élevés de dihydrocéramide, ce qui inhibait la croissance ^cellulaire3. De même, l'inhibition du DES dans les cellules de neuroblastome humain empêche la désaturation du dihydrocéramide. Les dihydrocéramides accumulés favorisent ensuite l'autophagie cytotoxique, ce qui fait du DES une autre cible potentielle pour traiter les cellules ^{cancéreuses8}.

Maladies cardiométaboliques

Dans le contexte des maladies cardiométaboliques, l'altération de la signalisation de l'insuline due à la modification des niveaux de dihydrocéramide a été liée à la résistance à l'insuline, ce qui complique encore la prise en charge du diabète et des complications cardiovasculaires de l'obésité. Des études ont montré que les quatre espèces de dihydrocéramides 18:0, 20:0, 22:0, 24:1 étaient associées au tour de taille, un marqueur de l'accumulation de lipides et de l'^obésité8. L'augmentation des niveaux de dihydrocéramides 18:0, 20:0, 22:0, 23:0 et 24:0 s'est également révélée être un facteur prédictif de la sensibilité à l'insuline et de l'^apparition du diabète de type 23. Des études menées sur des rongeurs ont également démontré que l'inhibition du DES dans les adipocytes entraînait un stress oxydatif, la mort des cellules et l'accumulation de dihydrocéramides et de lipides, ce qui nuisait à la différenciation et à la fonction ^{adipocytaires9}. Cependant, leur rôle dans l'induction de la résistance à l'insuline, de la sensibilité à l'insuline et de l'hypertension n'est pas bien compris.

Maladies infectieuses

Partie intégrante des membranes lipidiques, les dihydrocéramides jouent un rôle important dans les processus d'infection virale et bactérienne. L'inhibition pharmacologique de DES1 entraîne l'accumulation de dihydrocéramides et leur conversion en dihydrosphingomyéline. Cette molécule rigidifie la membrane cellulaire et la recherche a montré que cela empêche l'intégration d'un peptide d'amarrage du VIH-1, bloquant ainsi l'infection ^par le VIH-110.

Plusieurs espèces de bactéries buccales, dont Porphyromonas gingivalis, Bacteroides spp, Parabacteroides spp, Tannerella spp et Prevotella spp, produisent des dihydrocéramides libres et phosphorylés, tels que les dihydrocéramides de phosphoéthanolamine et de phosphoglycérol. Ces sphingolipides jouent un rôle important dans la résistance bactérienne aux espèces oxydatives réactives et dans la progression de la maladie. Par exemple, il a été démontré que les dihydrocéramides phosphorylés pénètrent dans les ostéoclastes et renforcent l'ostéoclastogenèse, déclenchant la dégradation des tissus gingivaux et osseux et favorisant la ^{parodontite11}.

Le dihydrocéramide dans la recherche

En avril 2024, il y a plus de 960 citations pour "dihydroceramide" et 860 citations pour "dihydroceramide synthesis" dans des publications de recherche (à l'exclusion des livres et des documents) sur Pubmed. Plusieurs publications de recherche de ces dernières années ont établi un lien entre ce métabolite et un large éventail de fonctions physiologiques, dont beaucoup sont discutées ici. Par conséquent, tout programme de recherche visant à mieux comprendre la santé métabolique et neurologique ainsi que les mécanismes moléculaires sous-jacents de la tumorigenèse et de la mort cellulaire programmée peut bénéficier de l'analyse quantitative de ce métabolite.

Références

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2. Schnabel R, Blankenberg S, Lubos E, et al. Asymmetric dimethylarginine and the risk of cardiovascular events and death in patients with coronary artery disease : results from the AtheroGene Study. Circ Res. 2005;97(5). doi:10.1161/01.RES.0000181286.44222.61
3. Leone A, Moncada S, Vallance P, et al. Accumulation d'un inhibiteur endogène de la synthèse de l'oxyde nitrique dans l'insuffisance rénale chronique. Lancet. 1992;339(8793):572-575. doi:10.1016/0140-6736(92)90865-Z
4. Achan V, Broadhead M, Malaki M, et al. Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Arterioscle Thromb Vasc Biol. 2003;23(8):1455-1459. doi:10.1161/01.ATV.0000081742.92006.59
5. Zoccali C, Benedetto FA, Maas R, et al. Asymmetric dimethylarginine, C-reactive protein, and carotid intima-media thickness in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13(2):490-496. doi:10.1681/ASN.V132490
6. Wells SM, Buford MC, Migliaccio CT, et al. Elevated Asymmetric Dimethylarginine Alters Lung Function and Induces Collagen Deposition in Mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009;40(2):179. doi:10.1165/RCMB.2008-0148OC
7. Vögeli A, Ottiger M, Meier MA, et al. Asymmetric Dimethylarginine Predicts Long-Term Outcome in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lung. 2017;195(6):717-727. doi:10.1007/S00408-017-0047-9
8. Wu Y, Shen S, Chen J, et al. Metabolite asymmetric dimethylarginine (ADMA) functions as a destabilization enhancer of SOX9 mediated by DDAH1 in osteoarthritis. Sci Adv. 2023;9(6). doi:10.1126/SCIADV.ADE5584
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